NMNとの関係は？フレイル発症の新しいメカニズムの可能性

36年以上にわたり老化・寿命研究の最先端を牽引し、サーチュイン※と抗老化物質「NMN」（ニコチンアミド・モノヌクレオチド）の重要性を世界で初めて発見したワシントン大学の今井眞一郎（いまい・しんいちろう）教授によるセミナー「NMNを中心とする健康長寿社会の未来　人生100年時代へのソリューションを探る」が5月11日に会場とオンラインで開催された。

今回のセミナーのテーマは、健康な状態と要介護状態の中間の段階を表す「フレイル」。超高齢化社会に突入した日本でますます関心が高まっている「フレイル」について今井教授から興味深い研究結果が報告された。

※サーチュイン：老化・寿命の制御に重要な役割を果たし、カロリー制限で活性化される酵素の一種。

「みなさんの中でフレイルという言葉を見たこと、聞いたことがある方はどのくらいいますでしょうか？」セミナーの冒頭で今井教授がそう呼びかけると会場の参加者ほとんどが挙手。「フレイル」への関心の高さをうかがわせる。

フレイルは英語の「frail（フレイル）」という形容詞が語源で、「虚弱」や「脆弱」を意味する。正しく介入（治療や予防）すれば戻るという意味があることを強調するため、日本老年医学会は2014年に「フレイル」と共通した名詞として日本語訳にすることを提唱した。

フレイルには3種類ある。骨格筋や筋肉量が低下したり（サルコペニア）、運動器の障害で移動機能が低下する（ロコモティブシンドローム）などの「身体的フレイル」、定年退職やパートナーを失ったりすることが引き金となってうつ状態や軽度の認知症の状態になる「精神・心理的フレイル」、社会とのつながりが希薄化することで独居や経済的困窮の状態になる「社会的フレイル」だ。

身体的フレイルの最大の危険因子と考えられているのがサルコペニアだが、サルコペニアの原因は加齢が最も重要であること以外、はっきりと解明されていない。サルコペニアの予防や治療としては食事療法や運動療法が知られているが、今井教授によると「ある程度は効果があるものの、完全に予防したり抑えたりすることはできない」という。

セミナーに登壇したワシントン大学の今井眞一郎教授

一方で老化・寿命研究の分野では、加齢に伴うNAD（ニコチンアミド・アデニン・ジヌクレオチド）の減少によってさまざまな臓器の機能が低下し、老化に関連する疾患を引き起こす原因となっていることも突き止められている。NADは多くの酵素反応に関わり、老化や寿命を制御すると考えられる酵素「サーチュイン」（哺乳類には7種類ある）を活性化する。特にNADの合成中間体であるNMNを摂取することで、加齢によって減少したNADを補充することができる。NMNが抗老化物質として注目を浴びているゆえんだ。

そんな背景があって、セミナーで今井教授は2022年7月に発表した「サルコペニア・フレイルが発症する新しいメカニズムに関する研究」*の結果について紹介した。

「若いマウスを使って、脳の外側視床下部という領域で『Slc12a8』というNMNを取り込むタンパク質（トランスポーターと呼ぶ）の働きを抑えたところ、全身性のエネルギー消費量・炭水化物消費量が低下しました。さらに骨格筋量・筋力、走行距離、骨格筋における解糖系・タンパク質合成系が低下し、若齢マウスにおいてサルコペニア・フレイルとみなせる状態になりました。逆に老化したマウスでSlc12a8の量を回復させるとサルコペニア・フレイルの症状が改善されました」（今井教授、以下同）

脳の外側視床下部という領域における機能低下がサルコペニア・フレイルを引き起こす中枢性の一因であることが突き止められたのだ。

「これまでは筋肉そのものの機能が低下することでサルコペニアやフレイルが引き起こされると考えられていましたが、今回の研究によって脳の特定の神経細胞の機能が落ちることによっても引き起こされることが分かりました。つまり、NMNを取り込むための仕組みが重要だということがわかったわけです」

ここで思い出してほしいのが、2021年4月に米科学誌「Science」のオンライン版に掲載されて話題になった論文だ。

今井教授がワシントン大学医学部部門・人間栄養センター長のサミュエル・クライン教授と行ったヒトの臨床試験で、「閉経後で肥満あるいは過体重の糖尿病予備軍の女性25人を対象に、1日250㎎のNMNかプラセボ（偽薬）を10週間投与したところ、NMNを摂取したグループのNAD量が上がった。また、私たちの運動に必要な骨格筋（筋肉）のインスリン感受性が25％上昇した」**という結果だ。

「ヒトの臨床試験でなぜ骨格筋にだけ作用が出たのかというのが疑問だったのですが、NMNが直接骨格筋に働きかけたのではなく、脳に働きかけて信号が骨格筋に作用したのではないか、という仮説が成り立ちます。今はそれを検証するために研究を進めているところです。加えてNMNを特異的に体内に取り込む仕組みであるトランスポーターを活性する薬剤を開発することでトランスポーターの機能を上げることができるのではと考えています」

後編では精神的・社会的フレイルとNMNの関わりについてお届けする。

後編を読む

出典：
*Ito, N. et al., Slc12a8 in the lateral hypothalamus maintains energy metabolism and skeletal muscle funtions during aging.
Cell Rep 40(4): 111131, 2022.

**Yoshino, M., Yoshino, J. et al., Nicotinamide mononucleotide increases muscle insulin sensitivity in prediabetic women.
Science 372(6574): 1224-1229, 2021.